Orphan Disease – fibrodysplasia-ossificans-progressiva

2006 konnte durch eine sogennante “Genome Linkage Analysis” an FOP (Fibrodysplasia ossificans progressiva)-betroffenen Familien gezeigt werden, dass eine Punktmutation in einem Zelloberflächenrezeptor bei FOP eine Rolle spielt (Shore et al., 2006)
Der identifizierte Zelloberflächenrezeptor, ACVR1/ALK2, gehört zur Familie der Typ I Bone Morphogenetic Protein (BMP) Rezeptoren
BMP und seine Rezeptoren sind unter anderem essentiell für die Differenzierung und Knochenbildung während der Entwicklung
Die Studie legt nahe, dass die gefundene Mutation R206H zu einem überaktivierten ALK2-Rezeptor führt
Der BMP-Signalweg ist in den beiden nächsten Abbildungen dargestellt

Die GS-Domäne ist ein strukturell definiertes Element im intrazellulären Teil von ALK2
Die GS-Domäne befindet sich zwischen dem Transmembransegment und der Kinase-Domäne
Die GS-Domäne interagiert mit verschiedenen intrazelulären Proteinen, welche das Signal des aktivierten Rezeptors an Signalkaskaden weitergeben
Interaktoren der GS-Domäne sind z.B. sogenannte Smad-Proteine und das Regulatorprotein FKBP12

Die gängige Hypothese ist eine “Hyperaktivierung” von ALK2 durch die Mutation
Eine andere Erklärung ist die verstärkte basale Aktivität des mutierten Rezeptors
Die Interaktionen des Rezeptors mit den Proteinen der intrazellulären Signalkaskade spielen eine wichtige Rolle
Der genaue Mechanismus ist aber unklar

Erstmals in England um 1740 erwähnt
FOP ist eine enorm seltene Krankheit (ein sogennantes “Orphan Disease”), mit ca. einem Patienten pro 2 Millionen Menschen
Weltweit geht man von mehreren tausend Fällen aus, es sind aber nur ca. 600 Fälle dokumentiert
Damit zählt FOP zu den seltensten Krankheiten weltweit
FOP ist autosomal-dominant vererbbar, da aber FOP-Kranke beinahe nie Kinder bekommen, führt dies zu einer niedrigen Ausbreitung
Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt etwa 45 Jahre

Der einzige Indikator für FOP bei Neugeborenen ist eine Fehlstellung der grossen Zehen:

In den ersten Jahren der Entwicklung erfahren die Patienten immer wieder heftige Entzündungsschübe
Das entzündete Gewebe heilt nicht mehr ab, sondern differenziert in Knochen
Die Differenzierung von entzündetem Gewebe in Knochenmaterial führt zu einer schleichenden Verknöcherung
Nach und nach bildet der Patient ein “zweites Skelett” aus:

Dies führt zu einer drastischen Einschränkung der Mobilität, der Tod tritt meist durch stark verminderte Lungenfunktion ein

Zur Zeit existiert keine effektive Therapie
Meist werden Entzündungshemmer eingesetzt, allerdings mit mässigem Erfolg
Die Krankheit kann daher momentan nur zu einem gewissen Grad kontrolliert, aber nicht geheilt werden

Krankheitsmechanismus