Erste Belege für eine Rolle des BMP-Signalwegs in FOP

  • 2006 konnte durch eine sogennante “Genome Linkage Analysis” an FOP (Fibrodysplasia ossificans progressiva)-betroffenen Familien gezeigt werden, dass eine Punktmutation in einem Zelloberflächenrezeptor bei FOP eine Rolle spielt (Shore et al., 2006)
  • Der identifizierte Zelloberflächenrezeptor, ACVR1/ALK2, gehört zur Familie der Typ I Bone Morphogenetic Protein (BMP) Rezeptoren
  • BMP und seine Rezeptoren sind unter anderem essentiell für die Differenzierung und Knochenbildung während der Entwicklung
  • Die Studie legt nahe, dass die gefundene Mutation R206H zu einem überaktivierten ALK2-Rezeptor führt
  • Der BMP-Signalweg ist in den beiden nächsten Abbildungen dargestellt


Signalweg-2

signalweg


fop-6

Die GS-Domäne von ALK2

  • Die GS-Domäne ist ein strukturell definiertes Element im intrazellulären Teil von ALK2
  • Die GS-Domäne befindet sich zwischen dem Transmembransegment und der Kinase-Domäne
  • Die GS-Domäne interagiert mit verschiedenen intrazelulären Proteinen, welche das Signal des aktivierten Rezeptors an Signalkaskaden weitergeben
  • Interaktoren der GS-Domäne sind z.B. sogenannte Smad-Proteine und das Regulatorprotein FKBP12

 

Hypothesen zur Aktivierung von ALK2Picture7

  • Die gängige Hypothese ist eine “Hyperaktivierung” von ALK2 durch die Mutation
  • Eine andere Erklärung ist die verstärkte basale Aktivität des mutierten Rezeptors
  • Die Interaktionen des Rezeptors mit den Proteinen der intrazellulären Signalkaskade spielen eine wichtige Rolle
  • Der genaue Mechanismus ist aber unklar