Erste Belege für eine Rolle des BMP-Signalwegs in FOP
2006 konnte durch eine sogennante “Genome Linkage Analysis” an FOP (Fibrodysplasia ossificans progressiva)-betroffenen Familien gezeigt werden, dass eine Punktmutation in einem Zelloberflächenrezeptor bei FOP eine Rolle spielt (Shore et al., 2006)
Der identifizierte Zelloberflächenrezeptor, ACVR1/ALK2, gehört zur Familie der Typ I Bone Morphogenetic Protein (BMP) Rezeptoren
BMP und seine Rezeptoren sind unter anderem essentiell für die Differenzierung und Knochenbildung während der Entwicklung
Die Studie legt nahe, dass die gefundene Mutation R206H zu einem überaktivierten ALK2-Rezeptor führt
Der BMP-Signalweg ist in den beiden nächsten Abbildungen dargestellt
Die GS-Domäne von ALK2
Die GS-Domäne ist ein strukturell definiertes Element im intrazellulären Teil von ALK2
Die GS-Domäne befindet sich zwischen dem Transmembransegment und der Kinase-Domäne
Die GS-Domäne interagiert mit verschiedenen intrazelulären Proteinen, welche das Signal des aktivierten Rezeptors an Signalkaskaden weitergeben
Interaktoren der GS-Domäne sind z.B. sogenannte Smad-Proteine und das Regulatorprotein FKBP12
Hypothesen zur Aktivierung von ALK2
Die gängige Hypothese ist eine “Hyperaktivierung” von ALK2 durch die Mutation
Eine andere Erklärung ist die verstärkte basale Aktivität des mutierten Rezeptors
Die Interaktionen des Rezeptors mit den Proteinen der intrazellulären Signalkaskade spielen eine wichtige Rolle
